Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu (Mestrado Acadêmico) em Ciências Farmacêuticas (PPGFARMA)

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Navegando Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu (Mestrado Acadêmico) em Ciências Farmacêuticas (PPGFARMA) por Orientador "Meira, Cássio Santana"

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    Aplicações biológicas das fisalinas associadas ao câncer, às doenças parasitárias e imunomediadas
    (2022-02-18) Capinan-Filho, José Waldson Soares; Meira, Cássio Santana; Soares, Milena Botelho Pereira; Santos Júnior, Aníbal de Freitas; Silva, Carlos Daniel Silva da
    Introdução: As fisalinas, ou 16,24-ciclo-13,14-secoesteróides, são compostos que podem ser encontrados em plantas da família Solanaceae, principalmente em espécies pertencentes ao gênero Physalis. Vários estudos mostraram uma variedade de ações desses compostos, incluindo atividades anticancerígenas, anti-inflamatórias, antiparasitárias, antimicrobianas, antinociceptivas e antivirais, sendo as três primeiras atividades consideradas promissoras. Objetivo: Descrever os principais achados e mecanismos de ação relacionados aos efeitos anticancerígenos, imunomoduladores e antiparasitários da classe das fisalinas. Materiais e Métodos: Optou-se pelo método de revisão bibliográfica de natureza sistemática qualitativa, sintetizando estudos claramente explicitados e com metodologia reprodutível. A seleção de artigos foi realizada nas plataformas SCIELO e Pubmed utilizando-se os unitermos: ‘’atividade imunomoduladora’’, ‘’atividade antiparasitária’’, ‘’atividade anticâncer’’ e “câncer” cruzando-os com o unitermo “fisalinas”. Foram incluídos na revisão os artigos que apresentavam especificidade com o tema, apresentando propriedades farmacológicas das fisalinas, e que contivessem os descritores selecionados. Foram excluídos do estudo os artigos que avaliaram extratos ou frações de Physalis sp, já que tratando-se de uma mistura de componentes bioativos, os resultados observados poderiam ser atribuídos a uma ação sinérgica, criando assim um viés, e os trabalhos que não foram encontrados na íntegra. Resultados: As fisalinas mostraram-se potentes agentes anti-inflamatórios em diversos modelos experimentais, sendo capazes de modular importantes mediadores inflamatórios como; o óxido nítrico, IL-1β, IL-6, IL-12, PGE2 e TNF. A maioria desses efeitos é atribuída à inibição do fator de transcrição NF-κB. Em adição, o efeito antiparasitário das fisalinas já foi validado contra diferentes espécies de Leishmania e Plasmodium e contra cepas de T. cruzi. A fisalina F se destacou, em especial por sua atividade antileishmania contra diferentes espécies de Leishmania e em modelo animal de infecção cutânea. Por último, diversas fisalinas apresentam efeito citotóxico contra um painel amplo de células tumorais, sendo a morte celular frequentemente induzida por apoptose. Em especial as fisalinas A, B, D e F se destacam por suprimir o desenvolvimento de tumores em modelos animais. Conclusões: A classe das fisalinas é uma fonte promissora para a descoberta de agentes citotóxicos, imunomoduladores e antiparasitários.
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    Avaliação do potencial citotóxico de complexos inéditos de Ru (II) contendo tiomidas em diferentes linhagens de células cancerígenas
    (2022-09-30) Pacheco, Luciano Vasconcellos; Meira, Cássio Santana; Silva, Carlos Daniel Silva da; Santos Júnior, Aníbal de Freitas; Ribeiro Filho, Jaime
    câncer é definido como uma doença multifatorial sendo iniciada por mutações genéticas que causam um descontrole em vários aspectos celulares, incluindo a proliferação. As leucemias constituem um grupo de tumores malignos caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos disfuncionais no tecido sanguíneo e na medula óssea. A quimioterapia apresenta papel fundamental no tratamento dos cânceres, entretanto apresenta limitações associadas à toxicidade e casos emergentes de resistência ao tratamento. Dessa forma, faz-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos, e nesse contexto a utilização de complexos de rutênio (Ru) tem demonstrado resultados promissores. Objetivos: O trabalho visa avaliar o potencial citotóxico de complexos de rutênio Ru(II) contendo tioamidas inéditos. Materiais e Métodos: A citotoxicidade dos quatro complexos de rutênio contendo tioamidas foram testados contra 10 linhagens de células cancerígenas de diferentes tipos histológicos e uma linhagem não cancerígena através do ensaio do Alamar Blue. O ensaio para avaliação do sinergismo foi realizado dispondo da associação do FOR0212A com a doxorrubicina em diferentes proporções (1:1, 2:1 e 1:2) sendo mensurado pelo ensaio de Alamar Blue. Posteriormente, células HL-60 foram incubadas por 24 e 48 horas com diferentes concentrações do FOR0212A e o número de células viáveis foi determinado pelo ensaio de exclusão com o azul de tripam. Para o ensaio de hemólise, os complexos FOR0212A, FOR0012A, FOR020 e FOR000 (12,5; 25 e 50 µM), foram incubados com suspensão de eritrócitos por 1 hora. A solução de saponina a 1% foi utilizada como controle positivo, e o PBS 1x contendo 0,5% (v/v) de DMSO foi utilizado como controle negativo. O ensaio foi quantificado por espectrofotometria (540nm). Para quantificar os níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO), as células foram tratadas com o FOR0212A dispondo do reagente diacetato de 2,7-diclorodihidrofluoresceína (H2-DCF-DA) e adquiridas em citometro de fluxo. Resultados: Quando avaliada a citotoxicidade, observou-se que o FOR0212A e o FOR0012A apresentaram atividade citotóxica para todas as linhagens cancerígenas testadas. A linhagem HL-60 foi a mais sensível para os dois complexos metálicos, sendo obtidos CI50 de 1,5 µM (± 0,3) e 5,7 µM (± 0,9), respectivamente. Foi demonstrado índice de seletividade relevante da FOR0212A (6,6) quando avaliada a razão de citotoxicidade entre as células normais (MRC-5) e a célula cancerígena (HL-60). Observou-se sinergismo entre a FOR0212A e a doxorrubicina, frente modelo celular com HL-60, apresentando índice combinatório de 0,27 (± 0,09). Associado a isso, o isobolograma evidenciou pontos abaixo da linha isobolográfica, o que sugere a ocorrência de efeito sinérgico. Ademais, os complexos FOR0212A e FOR0012A, ambas na concentração de 50 µM, evidenciaram atividade hemolítica de 21% (± 1,0) e 1%(± 0,8), respectivamente. Enquanto isso, a doxorrubicina, na concentração de 20 µM apresentou 13% (± 0,8) de hemólise. Por fim, foi observada elevação da produção de ERO´s, induzida pelo tratamento por 1 hora, com o FOR0212A na concentração de 3 µM (p<0,05). Conclusão: O presente estudo permitiu observar efeito citotóxico com boa seletividade para o FOR0212A e para o FOR0012A Ademais, visualizou-se efeito sinérgico do complexo FOR0212A com a doxorrubicina, fármaco já utilizado no tratamento da LPA, baixa atividade hemolítica nas concentrações citotóxicas e aumento da produção de ERO como um dos prováveis mecanismos de morte celular.
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    Avaliação do potencial imunomodulador de inéditas N-acil-hidrazonas
    (2022-10-05) Silva, Laís Peres; Meira, Cássio Santana; Teles, André Lacerda Braga; Bessa, Theolis Costa Barbosa
    As N-acil-hidrazonas são moléculas promissoras para a prospecção de fármacos devido à sua variedade de atividades biológicas, das quais destaca-se a atividade imunomoduladora. Considerando-se que o uso contínuo de medicamentos imunomoduladores disponíveis atualmente relaciona-se com diversos efeitos adversos e com o agravo de desordens inflamatórias, faz-se necessário o desenvolvimento de novos agentes imunomoduladores. Objetivos: O presente trabalho objetiva avaliar o efeito imunomodulador de inéditas N-acil-hidrazonas in vitro e em modelos experimentais de inflamação. Materiais e Métodos: Inicialmente, a citotoxicidade dos compostos foi determinada em culturas de macrófagos através do método Alamar blue. Em seguida, foi avaliado o efeito anti-inflamatório das moléculas em macrófagos ativados com LPS + IFN-γ pela dosagem de óxido nítrico e citocinas pela reação de Griess e ELISA, respectivamente. Em adição, foi verificada a capacidade hemolítica das moléculas utilizando eritrócitos humanos. Para determinar o efeito imunossupressor das moléculas, a produção das citocinas IL-2, IL-4 e IFN-γ foi avaliada em cultura de esplenócitos ativados com concanavalina A. Por fim, a molécula mais ativa, Fc54, foi avaliada em modelo murino de choque endotóxico induzido por LPS e peritonite aguda induzida por carragenina. Resultados e discussão: As N-acil-hidrazonas avaliadas não apresentaram citotoxicidade nas concentrações testadas, apresentando valores de CC50 superiores a 50 µM. Em adição, todas as N¬-acil-hidrazonas modularam a produção de nitrito, em macrófagos imortalizados, apresentando valores de inibição entre 14,4% e 74,2%. Por apresentar um melhor perfil de atividade, as N-acil-hidrazonas Fc52 e Fc54 também tiveram sua citotoxicidade e efeito anti-inflamatório avaliados em culturas de macrófagos peritoneais. As moléculas não foram citotóxicas em nenhuma das concentrações testadas em macrófagos peritoneais e foram capazes de reduzir de forma significante (p < 0,05), a produção de nitrito, TNF-α e IL-1β. Interessantemente, ambas as moléculas reduziram de forma significativa a produção de IL-2 e IFN-γ em cultura de esplenócitos ativados com concanavalina A. Por último, observamos que a N-acil-hidrazona Fc54 a 100 mg/Kg reduziu a migração de neutrófilos (44,6%) em modelo de peritonite aguda e aumentou a sobrevida dos animais em 20% em modelo de choque endotóxico induzido por LPS. Conclusão: Estes achados sugerem que tais compostos apresentam potencial terapêutico para serem utilizados ao tratar enfermidades de origem inflamatória.
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    Avaliação in vitro de inéditos complexos de rutênio contendo o ligante 1H-indazol como potenciais agentes antiparasitários e citotóxicos
    (Universidade do Estado da Bahia, 2024-03-21) Cezar, Isabela Santos; Meira, Cássio Santana; Sá, Denise Santos de; Guimaraes, Elisalva Teixeira; Santos Filho, Osvaldo Andrade
    Introdução: Diferentes problemas de saúde pública atingem e debilitam indivíduos em todo o mundo, entre eles, o câncer, segunda principal causa de óbito no mundo e doenças negligenciadas endêmicas nas Américas, como as leishmanioses e a doença de Chagas. Tais doenças possuem tratamento de eficácia limitada e a fisiopatologia atrelada a elas justifica e fortalece a necessidade da descoberta de novos candidatos terapêuticos. Nesse contexto, os complexos de rutênio se inserem como possibilidade terapêutica para tratar essas diferentes enfermidades. Objetivos: Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade citotóxica, leishmanicida e tripanocida dos complexos metálicos cis-[RuCl2(phen)2] (FOR020), cis-[RuCl(indz)(phen)2]+PF6-(FOR022) e cis-[Ru(indz)2(phen)2]2+(PF6-)2 (FOR0E2) e compreender o mecanismo de ação tripanocida. Materiais e Métodos: A citotoxicidade dos complexos foi avaliada em células tumorais prostáticas (PC-3 e LnCap), hepática (HepG2), leucêmica (HL-60) e colorretal (HCT116) e em cardiomiócitos (H9c2), fibroblastos (MRC-5) e macrófagos peritoneais, linhagens não cancerosas, pelo método de AlamarBlue. A avaliação da atividade leishmanicida em amastigotas e promastigotas de Leishmania amazonensis também utilizou o método de AlamarBlue. A ação anti-Trypanosoma cruzi foi investigada a partir da contagem de tripomastigotas viáveis (cepa Y) em câmara de Neubauer e expresso em valores de concentração inibitória de 50% (CI50). Em adição, ensaios de microscopia eletrônica e de citometria de fluxo utilizando marcador de despolarização mitocondrial (Rodamina123) e de produção superóxido mitocondrial (MitoSox) foram realizados utilizando tripomastigotas tratadas com o complexo FOR0E2. Resultados e Discussão: O FOR0E2 apresentou o melhor perfil citotóxico, leishmanicida e tripanocida, devido a presença de duas moléculas do ligante biologicamente ativo 1H-indazol em sua estrutura. Demonstrou atividade citotóxica com CI50, variando de 10,7 a 25,2 μM para as células cancerosas HL-60 e HCT116, respectivamente. Em adição, apresentou atividade antiparasitária frente as formas promastigotas e amastigotas de L. amazonensis, com valores de CI50 de 5,7 μM e 1,6 μM respectivamente, com um maior índice de seletividade (IS; 5,3) para formas amastigotas. Por fim, o FOR0E2 foi o complexo mais potente e seletivo frente as formas tripomastigotas de T. cruzi com valor de CI50 de 0,3 μM, sendo mais ativo que o benzonidazol (CI50 = 12,5 μM). O tratamento induziu alterações morfológicas na mitocôndria, o que é reforçado por uma significativa despolarização mitocondrial e aumento na produção de superóxido mitocondrial, indicando a mitocôndria como um alvo-chave do complexo. Conclusão: O complexo FOR0E2 demonstrou atividade citotóxica e antiparasitária, sendo a atividade tripanocida relacionada a alterações mitocondriais.