INTRODUÇÃO: A leishmaniose é um grupo de doenças parasitárias que tem como agente etiológico o protozoário do gênero Leishmania. As alternativas de tratamento para essa condição clínica são poucas e os mais utilizados causam efeitos adversos graves, elevada toxicidade, administração dolorosa, alto custo e crescente resistência medicamentosa. Neste contexto, torna-se necessária a identificação de novas alternativas terapêuticas com ação leishmanicida. OBJETIVO: Este trabalho teve como objetivo a investigação da atividade de uma chalcona inédita e sua nanopartícula contra Leishmania braziliensis. MATERIAIS E MÉTODOS: A avaliação da citotoxicidade em macrófagos murinos da linhagem J774 e da viabilidade frente às formas promastigotas e amastigotas de L. braziliensis após o tratamento com a chalcona inédita e sua nanopartícula foi mensurada utilizando o teste do Alamar Blue®. O número de macrófagos infectados e o número de amastigotas/100 células foi determinado por contagem direta em microscópio óptico. As alterações ultraestruturais em promastigotas de L. braziliensis foram avaliadas por microscopia eletrônica de varredura. RESULTADOS E DISCUSSÃO: O FERAI foi cerca de dezoito vezes menos citotóxico que a anfotericina B (FERAI: CC50 = 66 ± 0,12 μM; anfotericina B: CC50 = 3,6 ± 0,50 μM) enquanto a NANO-FERAI foi cerca de vinte vezes menos citotóxico. Além disso, a chalcona inibiu a proliferação de promastigotas e de amastigotas de L. braziliensis (IC50 = 9,75 ± 1,7 μM; 10,13 ± 0, 05 µM, respectivamente), sendo cerca seis vezes mais seletivo para os parasitos do que para células. O FERAI e a NANO-FERAI reduziram de forma concentração dependente a porcentagem de macrófagos infectados por L. braziliensis e o número de parasitos intracelulares/macrófagos quando comparado com o controle negativo. Alterações à nível celular também foram observadas após o tratamento com FERAI e a NANO-FERAI como a retração e abaulamento do corpo celular, formação de bolhas na membrana e a desconfiguração do parasito. CONCLUSÕES: Os resultados sugerem a NANO-FERAI otimizou a atividade antileishmania do FERAI, sendo potenciais candidatas a tratamentos mais seguros e eficazes contra a leishmaniose.