Introdução: As leishmanioses são doenças tropicais negligenciadas, com opções terapêuticas limitadas e elevada toxicidade dos fármacos disponíveis. As chalconas são compostos naturais classificados como flavonoides de cadeia aberta, com atividade biológica conhecida. Objetivos: Neste estudo, as chalconas sintéticas (E)- 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(4-dimetilaminofenil)prop-2-en-1-ona (FER42) e (E)-1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (FER45) foram avaliadas quanto às suas atividades antileishmania e imunomoduladora. Materiais e Métodos: Os compostos foram testados in vitro utilizando macrófagos da linhagem J774 e culturas de Leishmania braziliensis. A citotoxicidade para macrófagos murinos (CC₅₀) e a atividade antiparasitária (IC₅₀) para formas promastigotas e amastigotas foram determinadas por meio do ensaio de AlamarBlue. As taxas de infecção foram quantificadas microscopicamente. A produção das citocinas TNF-α, IL-6, IL-1β e IL10 foram determinadas por ELISA, o óxido nítrico (NO) pela reação de Griess e a expressão gênica de NF-κB foi analisada por RT-qPCR. Resultados e Discussão: FER42 e FER45 exibiram potente atividade inibitória contra as formas evolutivas do parasito, mantendo baixa citotoxicidade em macrófagos. Além disso, os compostos apresentaram efeitos sinérgicos com a anfotericina B. O tratamento de macrófagos infectados com FER42 e FER45 resultou em uma redução na taxa de infecção e do número de amastigotas/100 células. Em adição, os compostos inibiram a produção de importantes mediadores pró e anti-inflamatórios, incluindo TNF-α, IL-6, IL-1β, IL10 e óxido nítrico. FER42 e FER45 também diminuíram a expressão gênica de NFκB, sugerindo supressão da resposta inflamatória. Considerações Finais: Os resultados sugerem que as chalconas em estudo possuem atividade antileishmania de forma direta e/ou atuam na eliminação parasitária através da modulação da resposta imunológica, sustentando seu potencial como candidatas a tratamentos mais seguros e eficazes contra as leishmanioses.