Ensaios de qualidade, desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de metotrexato em formas farmacêuticas sólidas orais

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dc.contributor.advisorSantos Júnior, Aníbal de Freitas
dc.contributor.authorNascimento, Morgana de Souza
dc.contributor.refereeSantana, Débora de Andrade
dc.contributor.refereeMesquita, Paulo Roberto Ribeiro
dc.date.accessioned2024-02-05T12:07:55Z
dc.date.available2024-02-05T12:07:55Z
dc.date.issued2023-10-20
dc.description.abstractO metotrexato (MTX) foi desenvolvido em 1940, inicialmente, empregado no tratamento de cânceres, e, posteriormente, em doenças autoimunes. Atualmente, a Farmacopeia Brasileira (edição de 2019) não dispõe dos testes farmacopéicos para o MTX em formas farmacêuticas sólidas orais; enquanto os compêndios estrangeiros propõem métodos com elevadas concentrações de reagentes orgânicos que representam toxicidade para o ambiente, operadores e redução do tempo de vida útilda coluna cromatográfica. Ademais, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não apresenta medicamento de referência ou genérico sólido oral para este fármaco, no país. O objetivo do presente trabalho consistiu em realizar ensaios (físicos e físico-químicos) de qualidade, além do desenvolvimento e validação de métodos de controle de qualidade por Espectrofotometria ultravioleta-visível (UV-VIS) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os resultados obtidos para os ensaios físicos (avaliação visual, uniformidade de peso e peso médio, friabilidade, desintegração) e físico- químico (teste e perfis de dissolução) mostraram-se em concordância com os parâmetros farmacopeicos. O desenvolvimento do método foi realizado empregando planejamento experimental com otimização dos fatores mediante planejamento fatorial completo 23 com 4 pontos centrais, sendo otimizados (temperatura, tempo de sonicação e pH). A validação do método por espectrofotometria realizado obteve-se: faixa linear de trabalho (0,05 – 6 μg mL- 1), limites de detecção e quantificação (0,0177 e 0,0536 μg mL-1, respectivamente). No ensaio de adição e recuperação foram obtidos para as amostras de Tecnomet® (>107,89%) e para o Metrexato® (>80%). No desenvolvimento de método por CLAE foi empregada fase móvel EtOH:H2Oacidificada1% (55:45), vazão 1 mL min-1, temperatura 25ºC, isocrático. Foram obtidos: faixa linear de trabalho (0,32 – 8,5 μg mL-1), limites de detecção e quantificação (0,22 e 0,32 μg mL-1, respectivamente). No ensaio de adição de recuperação para o Metrexato® foi obtido (>80%). A avaliação de metais potencialmente tóxicos (Pb, Cd, As, etc) por Espectrometria de emissão óptica com plasma indutivamente acoplado (ICP OES) não apresentou valores superiores aos indicados como referência pela ANVISA. Nos testes e ensaio do perfil de dissolução, ambas as amostras apresentaram valores superiores a 70% para a triplicata realizada. Como forma farmacêutica de liberação imediata este atende ao requisito preconizado pela farmacopeia brasileira que fixa 80% em até 45 minutos. Portanto, os métodos propostos mostraram-se eficientes e sensíveis para o controle de qualidade de formas farmacêuticas sólidas orais contendo MTX, contribuindo para a atualização da Farmacopeia Brasileira, em concordância com os princípios da Química Verde.
dc.description.abstract2Methotrexate (MTX) was developed in 1940, initially developed in the treatment of cancer, and later in autoimmune diseases. Currently, the Brazilian Pharmacopoeia (2019 edition) does not present pharmacopoeial tests for MTX in solid oral pharmaceutical forms, while foreign compendia propose methods with high concentrations of organic reagents that represent toxicity to the environment, operators and reduced shelf life of the chromatographic column. Furthermore, the National Health Surveillance Agency (ANVISA) does not present a reference medicine or solid oral generic for this medicine in the country. The objective of this work is to carry out quality tests (physical and physical-chemical), in addition to the development and validation of quality control methods using Ultraviolet-Visible Spectrophotometry (UV-VIS) and High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The results obtained for the physical (visual evaluation, uniformity of weight and average weight, friability and disintegration) and physicochemical assays (tests and dissolution profile) were in agreement with the pharmacopoeial parameters. The development of the method was carried out using experimental planning with optimization of factors through complete factorial planning 23 with 4 central points and, were optimized (temperature, sonication time and pH). Validation of the method using spectrophotometry obtained a linear working range (0.05 – 6 μg mL-1), detection and quantification limits (0.0177 and 0.0536 μg mL-1, respectively). No addition and recovery assays were obtained for Tecnomet® (>107.89%) and Metrexate® (>80%) samples. In developing the HPLC method, the mobile phase EtOH:H2O was used, acidified with 1% acetic acid (55:45), flow rate 1 mL min-1, temperature 25ºC, isocratic. Linear working range (0.32 –8.5 μg mL-1), detection and quantification limits (0.22 and 0.32 μg mL-1, respectively) were obtained. No recovery addition assay for Metrexate® was obtained (>80%). The assessment of toxic metals (Pb, Cd, As, etc.) by Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry (ICP OES) did not present values higher than those indicated as a reference by ANVISA. In the dissolution profiles and test, both samples presented values greater than 70% for the triplicate performed. As an immediate release pharmaceutical form, it meets the requirement recommended by the Brazilian pharmacopoeia, which fixes 80% in up to 45 minutes. Therefore, the proposed methods proved to be efficient and sensitive for the quality control of solid oral dosage forms containing MTX, contributing to the updating of the Brazilian Pharmacopoeia, in accordance with the principles of Green Chemistry. Keywords: Methotrexate; quality control; pharmacopoeia; development of analytical methods
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.citationNASCIMENTO, Morgana de Souza. Ensaios de qualidade, desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de metotrexato em formas farmacêuticas sólidas orais. Orientador: Aníbal de Freitas Santos Júnior. 136 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade do Estado da Bahia. Departamento de Ciências da Vida (DCV), Campus I, Salvador, 2023
dc.identifier.urihttps://saberaberto.uneb.br/handle/20.500.11896/5066
dc.identifier2.Lattes9448188721978811
dc.identifier2.ORCID0000000311360821
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade do Estado da Bahia
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/br/
dc.rights2Attribution-NoDerivs 3.0 Brazilen
dc.subject.keywordsMetotrexato
dc.subject.keywordsControle de qualidade
dc.subject.keywordsFarmacopeia
dc.subject.keywordsDesenvolvimento de métodos analíticos
dc.titleEnsaios de qualidade, desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de metotrexato em formas farmacêuticas sólidas orais
dc.title.alternativeQuality testing, development and validation of analytical methods for determining methotrexate in solid oral pharmaceutical forms
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesis
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Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu (Mestrado Acadêmico) em Ciências Farmacêuticas (PPGFARMA)