O metotrexato (MTX) foi desenvolvido em 1940, inicialmente, empregado no tratamento de cânceres, e, posteriormente, em doenças autoimunes. Atualmente, a Farmacopeia Brasileira (edição de 2019) não dispõe dos testes farmacopéicos para o MTX em formas farmacêuticas sólidas orais; enquanto os compêndios estrangeiros propõem métodos com elevadas concentrações de reagentes orgânicos que representam toxicidade para o ambiente, operadores e redução do tempo de vida útilda coluna cromatográfica. Ademais, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não apresenta medicamento de referência ou genérico sólido oral para este fármaco, no país. O objetivo do presente trabalho consistiu em realizar ensaios (físicos e físico-químicos) de qualidade, além do desenvolvimento e validação de métodos de controle de qualidade por Espectrofotometria ultravioleta-visível (UV-VIS) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os resultados obtidos para os ensaios físicos (avaliação visual, uniformidade de peso e peso médio, friabilidade, desintegração) e físico- químico (teste e perfis de dissolução) mostraram-se em concordância com os parâmetros farmacopeicos. O desenvolvimento do método foi realizado empregando planejamento experimental com otimização dos fatores mediante planejamento fatorial completo 23 com 4 pontos centrais, sendo otimizados (temperatura, tempo de sonicação e pH). A validação do método por espectrofotometria realizado obteve-se: faixa linear de trabalho (0,05 – 6 μg mL- 1), limites de detecção e quantificação (0,0177 e 0,0536 μg mL-1, respectivamente). No ensaio de adição e recuperação foram obtidos para as amostras de Tecnomet® (>107,89%) e para o Metrexato® (>80%). No desenvolvimento de método por CLAE foi empregada fase móvel EtOH:H2Oacidificada1% (55:45), vazão 1 mL min-1, temperatura 25ºC, isocrático. Foram obtidos: faixa linear de trabalho (0,32 – 8,5 μg mL-1), limites de detecção e quantificação (0,22 e 0,32 μg mL-1, respectivamente). No ensaio de adição de recuperação para o Metrexato® foi obtido (>80%). A avaliação de metais potencialmente tóxicos (Pb, Cd, As, etc) por Espectrometria de emissão óptica com plasma indutivamente acoplado (ICP OES) não apresentou valores superiores aos indicados como referência pela ANVISA. Nos testes e ensaio do perfil de dissolução, ambas as amostras apresentaram valores superiores a 70% para a triplicata realizada. Como forma farmacêutica de liberação imediata este atende ao requisito preconizado pela farmacopeia brasileira que fixa 80% em até 45 minutos. Portanto, os métodos propostos mostraram-se eficientes e sensíveis para o controle de qualidade de formas farmacêuticas sólidas orais contendo MTX, contribuindo para a atualização da Farmacopeia Brasileira, em concordância com os princípios da Química Verde.