Desenvolvimento de métodos analíticos sustentáveis, estudos de dissolução e estabilidade para a avaliação da qualidade de alopurinol

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dc.contributor.advisorSantos Júnior, Aníbal de Freitas
dc.contributor.authorOliveira, Anderson Silva de
dc.contributor.refereeSantana, Débora de Andrade
dc.date.accessioned2024-06-05T18:31:53Z
dc.date.available2024-06-05T18:31:53Z
dc.date.issued2020
dc.description.abstractO alopurinol é um fármaco inibidor da xantina oxidase, utilizado no tratamento da gota e de outras condições associadas com o aumento dos níveis séricos de ácido úrico. No Brasil, esta molécula é fabricada por cinco laboratórios em duas apresentações, comprimidos (genérico e referência) contendo 100 e 300 mg do fármaco. É relevante a garantia do controle de qualidade destes produtos, a partir do desenvolvimento de métodos analíticos sensíveis, utilizando a menor quantidade de solventes tóxicos, agredindo menos o meio ambiente. O objetivo deste estudo foi desenvolver métodos analíticos sustentáveis, utilizando a espectrofotometria no ultravioleta (UV) e a cromatografia líquida de alta eficiência com detector de arranjo fotodiodos (CLAE-DAD), realizar estudos de dissolução e de estabilidade para o controle de qualidade de alopurinol (produto acabado). Foi utilizado otimização univariada para o estabelecimento das condições espectrofotométricas e cromatográficas para a detecção do fármaco e, multivariado para a seleção do meio de dissolução, além do estudo de estabilidade do fármaco. Foram adquiridas 06 amostras de medicamentos: 03 apresentações de 100 mg [referência (Z1) e genéricos (M1 e S) e 03 apresentações de 300 mg (referência (Z2) e genéricos (M2 e P). As condições otimizadas para o método espectrofotométrico foram: meio de solubilização HCl 0,001 mol L-1 e comprimento de onda 249 nm; e, para o cromatográfico: Coluna C8 (150 mm x 4,6 mm x 5 µm), fase móvel: etanol 50% + HCl 0,1 mol L-1 25% + água ultrapura 25%, fluxo: 0,6 mL min-1, detecção em 249 nm e tempo de análise de 5 minutos. Os métodos foram validados conforme parâmetros da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC) e Resolução – RDC nº 166/2017, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), exibindo para o método espectrofotométrico: exatidão entre 99,61 e 99,86%; precisão (desvio padrão relativo, DPR < 0,70%); limites de detecção (LOD) e quantificação (LOQ) de 0,08 e 0,24 μg mL-1, respectivamente e, robustez < 0,80%, em relação a precisão. Para o método cromatográfico, obteve-se: exatidão na faixa entre 99,76 e 99,80%; precisão (DPR < 0,50%); LOD e LOQ de 0,06 e 0,18 μg mL-1, respectivamente e, robustez < 1,90%, em relação a precisão. Para os ensaios (teste e perfis) de dissolução, as condições ótimas foram: meio de dissolução HCl 0,001 mol L-1, rotação de 75 rpm e aparato tipo 2 (pá). Os comprimidos contendo alopurinol se dissolveram antes de 15 minutos, exibindo perfis de dissolução semelhantes, após análise de variância (ANOVA) e teste de Tukey. O modelo cinético que representou o processo de dissolução dos medicamentos foi o de primeira ordem, exibindo os melhores coeficientes de correlação. Os medicamentos analisados apresentaram estabilidade frente a degradação ácida, básica e térmica; não exibindo a estabilidade para a degradação oxidativa, com degradação acima de 10% do teor de alopurinol no meio de peróxido de hidrogênio 3%, quando submetidos a aquecimento a 60 ºC por 5 dias. Os métodos desenvolvidos foram satisfatórios para quantificar o fármaco alopurinol, em comprimidos, utilizando os princípios da química verde. Portanto, os métodos propostos podem ser utilizados pelas indústrias farmacêuticas e agências regulatórias para o controle de qualidade de comprimidos contendo alopurinol, uma vez que utilizam um menor quantitativo de solventes nocivos à saúde humana e meio ambiente, contribuindo para um ambiente mais sustentável e princípios da química verde.O alopurinol é um fármaco inibidor da xantina oxidase, utilizado no tratamento da gota e de outras condições associadas com o aumento dos níveis séricos de ácido úrico. No Brasil, esta molécula é fabricada por cinco laboratórios em duas apresentações, comprimidos (genérico e referência) contendo 100 e 300 mg do fármaco. É relevante a garantia do controle de qualidade destes produtos, a partir do desenvolvimento de métodos analíticos sensíveis, utilizando a menor quantidade de solventes tóxicos, agredindo menos o meio ambiente. O objetivo deste estudo foi desenvolver métodos analíticos sustentáveis, utilizando a espectrofotometria no ultravioleta (UV) e a cromatografia líquida de alta eficiência com detector de arranjo fotodiodos (CLAE-DAD), realizar estudos de dissolução e de estabilidade para o controle de qualidade de alopurinol (produto acabado). Foi utilizado otimização univariada para o estabelecimento das condições espectrofotométricas e cromatográficas para a detecção do fármaco e, multivariado para a seleção do meio de dissolução, além do estudo de estabilidade do fármaco. Foram adquiridas 06 amostras de medicamentos: 03 apresentações de 100 mg [referência (Z1) e genéricos (M1 e S) e 03 apresentações de 300 mg (referência (Z2) e genéricos (M2 e P). As condições otimizadas para o método espectrofotométrico foram: meio de solubilização HCl 0,001 mol L-1 e comprimento de onda 249 nm; e, para o cromatográfico: Coluna C8 (150 mm x 4,6 mm x 5 µm), fase móvel: etanol 50% + HCl 0,1 mol L-1 25% + água ultrapura 25%, fluxo: 0,6 mL min-1, detecção em 249 nm e tempo de análise de 5 minutos. Os métodos foram validados conforme parâmetros da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC) e Resolução – RDC nº 166/2017, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), exibindo para o método espectrofotométrico: exatidão entre 99,61 e 99,86%; precisão (desvio padrão relativo, DPR < 0,70%); limites de detecção (LOD) e quantificação (LOQ) de 0,08 e 0,24 μg mL-1, respectivamente e, robustez < 0,80%, em relação a precisão. Para o método cromatográfico, obteve-se: exatidão na faixa entre 99,76 e 99,80%; precisão (DPR < 0,50%); LOD e LOQ de 0,06 e 0,18 μg mL-1, respectivamente e, robustez < 1,90%, em relação a precisão. Para os ensaios (teste e perfis) de dissolução, as condições ótimas foram: meio de dissolução HCl 0,001 mol L-1, rotação de 75 rpm e aparato tipo 2 (pá). Os comprimidos contendo alopurinol se dissolveram antes de 15 minutos, exibindo perfis de dissolução semelhantes, após análise de variância (ANOVA) e teste de Tukey. O modelo cinético que representou o processo de dissolução dos medicamentos foi o de primeira ordem, exibindo os melhores coeficientes de correlação. Os medicamentos analisados apresentaram estabilidade frente a degradação ácida, básica e térmica; não exibindo a estabilidade para a degradação oxidativa, com degradação acima de 10% do teor de alopurinol no meio de peróxido de hidrogênio 3%, quando submetidos a aquecimento a 60 ºC por 5 dias. Os métodos desenvolvidos foram satisfatórios para quantificar o fármaco alopurinol, em comprimidos, utilizando os princípios da química verde. Portanto, os métodos propostos podem ser utilizados pelas indústrias farmacêuticas e agências regulatórias para o controle de qualidade de comprimidos contendo alopurinol, uma vez que utilizam um menor quantitativo de solventes nocivos à saúde humana e meio ambiente, contribuindo para um ambiente mais sustentável e princípios da química verde.
dc.description.abstract2Allopurinol is a xanthine oxidase inhibitor drug used to treat gout and other conditions associated with increased serum uric acid levels. In Brazil, it is manufactured by five laboratories in two presentations, tablets (generic and reference) containing 100 and 300 mg of the drug. It is important to guarantee the quality control of these products, based on the development of sensitive analytical methods, using the least amount of toxic solvents, harming the environment less. The objective of this study was to develop sustainable analytical methods using ultraviolet spectrophotometry (UV) and high-performance liquid chromatography with a photodiode array detector (HPLC-PDA), stability and dissolution studies for quality control of allopurinol (pharmaceutical forms). Univariated optimization was used to establish spectrophotometric and chromatographic conditions for detection of the drug, and multivariate design for selection of the dissolution medium, in addition to the study of drug stability. Six samples of drugs were purchased: 03 presentations of 100 mg [reference (Z1) and generics (M1 and S) and 03 presentations of 300 mg (reference (Z2) and generics (M2 and P). The optimized conditions for spectrophotometric method were: solubilization medium 0.001 mol L-1 HCl and wavelength 249 nm; and, for chromatographic: Column C8 (150 mm x 4.6 mm x 5 µm), mobile phase: 50% ethanol + 0.1 mol L-1 HCl + 25% ultrapure water, flow: 0.6 ml min- 1, detection at 249 nm and run time of 5 minutes. The methods were validated according to parameters of the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) and Resolution - RDC nº 166/2017, of the National Health Surveillance Agency (ANVISA), showing for the spectrophotometric method: accuracy between 99.61 and 99.86%; precision (relative standard deviation, RSD <0.70%); detection limits (DL) and quantification limits (QL) of 0.08 and 0.24 μg mL-1, respectively, and robustness <0.80%, in relation to precision. For the chromatographic method, the method showed: accuracy in the range between 99.76 and 99.80%; precision (RSD <0.50%); DL and QL of 0.06 and 0.18 μg mL-1, respectively, and robustness <1.90%, in relation to precision. For the dissolution assay (tests and profiles), the optimal conditions were: dissolution medium 0.001 mol L-1 HCl, 75 rpm rotation and type 2 apparatus (paddle). The tablets containing allopurinol dissolved before 15 minutes, showing similar dissolution profiles, after analysis of variance (ANOVA) and Tukey's test. The kinetic model represented the drug dissolution process was the first order showing the best correlation coefficients. The analyzed drugs showed stability in acid, basic and thermal degradation; not showing stability for oxidative degradation, with degradation above 10% of the content of allopurinol in the H2O2 3% medium, when submitted to heating at 60 ºC for 5 days. The methods developed were satisfactory to quantify the drug allopurinol, in tablets, using the principles of green chemistry. Therefore, the proposed methods can be used by the pharmaceutical industries and regulatory agencies for the quality control of tablets containing allopurinol, since they use a lower amount of solvents harmful to human health and the environment, contributing to a more sustainable environment and principles of green chemistry.
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.citationOLIVEIRA, Anderson Silva de. Desenvolvimento de métodos analíticos sustentáveis, estudos de dissolução e estabilidade para a avaliação da qualidade de alopurinol. Orientador: Aníbal de Freitas Santos Júnior. 2020. 122f. Dissertação (Mestrado Acadêmico). Universidade do Estado da Bahia. Departamento de Ciências Exatas e da Terra. Programa de Pós-Graduação em Química Aplicada – PGQA. Campus I. 2020.
dc.identifier.urihttps://saberaberto.uneb.br/handle/20.500.11896/5484
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade do Estado da Bahia
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Química Aplicada
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/3.0/br/
dc.rights2Attribution 3.0 Brazilen
dc.subject.keywordsalopurinol
dc.subject.keywordsdesenvolvimento de métodos
dc.subject.keywordsvalidação analítica
dc.subject.keywordsplanejamento fatorial
dc.subject.keywordsquímica verde
dc.subject.keywordsdissolução
dc.subject.keywordsestabilidade
dc.titleDesenvolvimento de métodos analíticos sustentáveis, estudos de dissolução e estabilidade para a avaliação da qualidade de alopurinol
dc.title.alternativeDevelopment of sustainable analytical methods, dissolution studies, and stability for the quality assessment of allopurinol
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesis
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