Avaliação in vitro de inéditos complexos de rutênio contendo o ligante 1H-indazol como potenciais agentes antiparasitários e citotóxicos

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dc.contributor.advisorMeira, Cássio Santana
dc.contributor.authorCezar, Isabela Santos
dc.contributor.refereeSá, Denise Santos de
dc.contributor.refereeGuimaraes, Elisalva Teixeira
dc.contributor.refereeSantos Filho, Osvaldo Andrade
dc.date.accessioned2024-06-03T11:23:12Z
dc.date.available2024-06-03T11:23:12Z
dc.date.issued2024-03-21
dc.description.abstractIntrodução: Diferentes problemas de saúde pública atingem e debilitam indivíduos em todo o mundo, entre eles, o câncer, segunda principal causa de óbito no mundo e doenças negligenciadas endêmicas nas Américas, como as leishmanioses e a doença de Chagas. Tais doenças possuem tratamento de eficácia limitada e a fisiopatologia atrelada a elas justifica e fortalece a necessidade da descoberta de novos candidatos terapêuticos. Nesse contexto, os complexos de rutênio se inserem como possibilidade terapêutica para tratar essas diferentes enfermidades. Objetivos: Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade citotóxica, leishmanicida e tripanocida dos complexos metálicos cis-[RuCl2(phen)2] (FOR020), cis-[RuCl(indz)(phen)2]+PF6-(FOR022) e cis-[Ru(indz)2(phen)2]2+(PF6-)2 (FOR0E2) e compreender o mecanismo de ação tripanocida. Materiais e Métodos: A citotoxicidade dos complexos foi avaliada em células tumorais prostáticas (PC-3 e LnCap), hepática (HepG2), leucêmica (HL-60) e colorretal (HCT116) e em cardiomiócitos (H9c2), fibroblastos (MRC-5) e macrófagos peritoneais, linhagens não cancerosas, pelo método de AlamarBlue. A avaliação da atividade leishmanicida em amastigotas e promastigotas de Leishmania amazonensis também utilizou o método de AlamarBlue. A ação anti-Trypanosoma cruzi foi investigada a partir da contagem de tripomastigotas viáveis (cepa Y) em câmara de Neubauer e expresso em valores de concentração inibitória de 50% (CI50). Em adição, ensaios de microscopia eletrônica e de citometria de fluxo utilizando marcador de despolarização mitocondrial (Rodamina123) e de produção superóxido mitocondrial (MitoSox) foram realizados utilizando tripomastigotas tratadas com o complexo FOR0E2. Resultados e Discussão: O FOR0E2 apresentou o melhor perfil citotóxico, leishmanicida e tripanocida, devido a presença de duas moléculas do ligante biologicamente ativo 1H-indazol em sua estrutura. Demonstrou atividade citotóxica com CI50, variando de 10,7 a 25,2 μM para as células cancerosas HL-60 e HCT116, respectivamente. Em adição, apresentou atividade antiparasitária frente as formas promastigotas e amastigotas de L. amazonensis, com valores de CI50 de 5,7 μM e 1,6 μM respectivamente, com um maior índice de seletividade (IS; 5,3) para formas amastigotas. Por fim, o FOR0E2 foi o complexo mais potente e seletivo frente as formas tripomastigotas de T. cruzi com valor de CI50 de 0,3 μM, sendo mais ativo que o benzonidazol (CI50 = 12,5 μM). O tratamento induziu alterações morfológicas na mitocôndria, o que é reforçado por uma significativa despolarização mitocondrial e aumento na produção de superóxido mitocondrial, indicando a mitocôndria como um alvo-chave do complexo. Conclusão: O complexo FOR0E2 demonstrou atividade citotóxica e antiparasitária, sendo a atividade tripanocida relacionada a alterações mitocondriais.
dc.description.abstract2Introduction: Different public health problems affect and debilitate individuals around the world, including cancer, the second leading cause of death in the world, and neglected diseases endemic to the Americas, such as leishmaniasis and Chagas disease. Such diseases have limited efficacy treatment and the pathophysiology linked to them justifies and strengthens the need to discover new therapeutic candidates. In this context, ruthenium complexes are inserted as a therapeutic possibility to treat these different diseases. Objective: The objective of this study was to evaluate the cytotoxic, leishmanicidal and trypanocidal activity of the cis-[RuCl2(phen)2] (FOR020), cis-[RuCl(indz)(phen)2]+PF6-(FOR022) and cis-[Ru(indz)2(phen)2]2+(PF6-)2 (FOR0E2) metal complexes and to understand the trypanocidal mechanism of action. Materials and Methods: The cytotoxicity of the complexes was evaluated in prostate (PC-3 and LnCap), hepatic (HepG2), leukemic (HL-60) and colorectal (HCT116) tumor cells and in cardiomyocytes (H9c2), fibroblasts (MRC-5) and peritoneal macrophages, non-cancerous strains by the AlamarBlue method. The evaluation of leishmanicidal activity in amastigotes and promastigotes of Leishmania amazonensis also used the AlamarBlue method. The anti-Trypanosoma cruzi action was investigated by counting viable trypomastigotes (Y strain) in a Neubauer chamber and expressed as inhibitory concentration values of 50% (IC50). In addition, electron microscopy and flow cytometry assays using mitochondrial depolarization marker (Rhodamine123) and mitochondrial superoxide production (MitoSox) were performed on these forms treated with the FOR0E2 complex. Results and Discussion: FOR0E2 presented the best cytotoxic, leishmanicidal and trypanocidal profile, due to the presence of two molecules of the biologically active ligand 1H-indazole in its structure. It demonstrated cytotoxic activity with IC50, ranging from 10.7 to 25.2 μM for HL-60 and HCT116 cancer cells, respectively. In addition, it showed antiparasitic activity against the promastigote and amastigote forms of L. amazonensis, with IC50 value of 5.7 μM and 1.6 μM respectively, with a higher selectivity index (IS; 5.3) for amastigote forms. Finally, FOR0E2 was the most potent and selective complex against trypomastigote forms of T. cruzi with an IC50 value of 0.3 μM, being more active than benznidazole (IC50 = 12.5 μM). The treatment induced morphological changes in mitochondria, which is reinforced by significant mitochondrial depolarization and increased mitochondrial superoxide production, indicating mitochondria as a key target of the complex. Conclusion: The FOR0E2 complex demonstrated cytotoxic and antiparasitic activity, with trypanocidal activity related to mitochondrial changes. Keywords: 1H-indazole; Ruthenium Complexes; Coordination Compounds; Cancer; Chagas disease; Leishmaniasis.
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dc.identifier.citationCEZAR, Isabela Santos. Avaliação in vitro de inéditos complexos de rutênio contendo o ligante 1H-indazol como potenciais agentes antiparasitários e citotóxicos. Orientador: Cássio Santana Meira. 2024. 129f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Departamento de Ciências da Vida (DCV), Universidade do Estado da Bahia, Salvador, 2024.
dc.identifier.urihttps://saberaberto.uneb.br/handle/20.500.11896/5460
dc.identifier2.Latteshttp://lattes.cnpq.br/6140236636135338
dc.identifier2.ORCIDhttps://orcid.org/0000-0003-1100-9978
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade do Estado da Bahia
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas(PPGFARMA)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
dc.rights2Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilen
dc.subject.keywords1H-indazol
dc.subject.keywordsComplexos de Rutênio
dc.subject.keywordsCompostos de coordenação
dc.subject.keywordsCâncer
dc.subject.keywordsDoença de Chagas
dc.subject.keywordsLeishmaniose
dc.titleAvaliação in vitro de inéditos complexos de rutênio contendo o ligante 1H-indazol como potenciais agentes antiparasitários e citotóxicos
dc.title.alternativeIn vitro evaluation of novel ruthenium complexes containing the ligand 1H-indazole as potential antiparasitic and cytotoxic agents
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesis
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