Introdução: A leishmaniose trata-se de um grupo de doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania, transmitidas por flebotomíneos, que pode se apresentar nas formas clínicas: Tegumentar Americana (LTA) e Visceral (LV). O arsenal terapêutico disponível permanece limitado por toxicidade, custo, baixa adesão e resistência medicamentosa, ressaltando a necessidade de novas terapias. Objetivo: O presente trabalho avaliou a atividade antileishmania, citotóxica e o potencial imunomodulador das chalconas sintéticas FER13 e FER38. Materiais e métodos: As chalconas sintéticas foram obtidas em colaboração com a Universidade Federal da Paraíba (UFPB). A citotoxicidade (CC50), a atividade antileishmania (CI50) e o índice de seletividade (IS=CC50/CI50) foram determinados pelo ensaio de Alamar Blue. Macrófagos infectados com L. braziliensis foram avaliados após tratamento com 5 e 10 μM das chalconas. As citocinas TNF-α, IL-6, IL-1β e IL-10 foram quantificadas por ELISA e o óxido nítrico (NO) pelo método de Griess. Resultados e discussão: FER13 e FER38 apresentaram baixa citotoxicidade (CC50 = 28,65 ± 10,53 μM e 35,53 ± 6,24 μM) comparadas à anfotericina B (2,08 ± 1,55 μM). FER13 foi mais potente para promastigotas (IC50 = 3,40 ± 1,2 μM) que FER38 (IC50 = 7,83 ± 2,37 μM), ambas com IS superiores (8,3 e 4,5, respectivamente) à anfotericina B (1,4). Ambas reduziram a infecção intracelular e a quantidade de amastigotas por macrófagos. No perfil imunológico, FER13 e FER38 reduziram TNF-α (após 4 horas), IL-6, IL-10 e NO (após 24 horas), mas induziram a produção de IL-1β, evidenciando modulação seletiva da resposta inflamatória capaz de conter excesso de inflamação enquanto mantém atividade antiparasitária. Considerações finais: Os compostos FER13 e FER38 apresentam atividade antileishmania promissora e sua ação pode estar correlacionada ao seu efeito imunomodulador.