Bacharelado em Farmácia - DCV1

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Navegando Bacharelado em Farmácia - DCV1 por Assunto "Alzheimer"

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    Aplicação de acoplamento molecular para o planejamento racional de fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer
    (Universidade do Estado da Bahia, 2024-07-09) Silva, Iago Luis Pinheiro da; Teles, André Lacerda Braga; Leite, Franco Henrique Andrade; Freitas, Humberto Fonseca de; Rocha, José Luiz Carneiro da
    A Doença de Alzheimer é uma condição neurodegenerativa que afeta as capacidades cognitivas e comportamentais. Com o aumento da expectativa de vida, o número de casos tende a crescer, tornando-se um desafio global para a saúde mental. Atualmente, a abordagem terapêutica visa retardar a progressão da doença, focando na disfunção do sistema colinérgico mediante inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE). Entretanto, outros fatores associados impactam na progressão da doença, como a deposição de placas amilóides provocada pela clivagem realizada pela enzima beta secretase 1 (BACE1) que causam neurotoxicidade. Desta forma a pesquisa de inibidores duais para ambas as enzimas (AChE e BACE1) tem se mostrado promissora, e técnicas de modelagem molecular computacional podem ser utilizadas para identificar compostos bioativos. Diante disso, este projeto teve por objetivo identificar potenciais inibidores com ação dual frente a AChE e BACE1, por meio de métodos in silico de acoplamento molecular. Para tanto, o programa GOLD 3.0 2022 foi avaliado com base na capacidade de reproduzir a orientação espacial de ligantes cristalográficos de ambas as enzimas. A eficácia do programa também foi medida pela capacidade de atribuir melhores pontuações a inibidores conhecidos em comparação com compostos semelhantes a inibidores (decoys). A triagem virtual por acoplamento molecular foi realizada frente a um banco com mais de 230 mil compostos e fez uma avaliação de características de biodisponibilidade, toxicologia, perfil de agregação e disponibilidade comercial, onde identificou 6 compostos promissores, sendo apenas 2 deles disponíveis comercialmente. Suas interações intermoleculares foram identificadas e suas características estruturais foram comparadas com a literatura, onde foram observadas semelhanças nestes aspectos, destacando seu potencial de atividade dual nas enzimas alvo.
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    Aplicação de modelos farmacofóricos no planejamento racional de fármacos para o tratamento da Doença de Alzheimer
    (Universidade do Estado da Bahia, 2024-07-09) Santos, Marília Gabrielli Matos dos; Teles, André Lacerda Braga; Freitas, Humberto Fonseca de; Rocha, José Luiz Carneiro da; Leite, Franco Henrique Andrade
    A doença de Alzheimer (DA) é neurodegenerativa e crônica e representa a principal causa de demência em todo o mundo. Entretanto, os medicamentos disponíveis apenas controlam e aliviam os sintomas, são efetivos apenas para algumas pessoas e só ajudam durante um tempo limitado. Por conta disso, este trabalho teve como objetivo identificar, através de triagem virtual por modelagem farmacofórica, potenciais inibidores duais frente às enzimas beta-secretase 1 (BACE-1) e acetilcolinesterase (AChE) para auxílio no desenvolvimento de fármacos contra a DA. Inicialmente, foram selecionados na literatura inibidores duais frente às referidas enzimas para construção de modelos farmacofóricos. Os inibidores foram divididos em conjuntos treino (para construção do modelo) e teste (para validação dos mesmos). O módulo GALAHAD da plataforma Sybyl foi empregado para construção dos modelos farmacofóricos e a avaliação da sua qualidade foi feita através de parâmetros internos da consistência estatística, bem como da sua capacidade de discriminação entre inibidores duais reais (grupo teste) e falsos inibidores (decoys). O melhor modelo foi empregado para identificar potenciais inibidores através da triagem virtual sobre os compostos do catálogo de venda da Sigma Aldrich. Os compostos com maiores métricas de ajuste ao modelo (QFIT) tiveram predições sobre biodisponibilidade, toxicidade e potencialidade de agregação, levantadas através dos servidores SwissADME, pkCSM e Aggregator Advisor, respectivamente. Vinte e oito compostos com potencial inibição dual passaram pelos filtros sem penalizações. A análise da disponibilidade comercial desses compostos evidenciou custos acessíveis (alguns com custo de até R$ 60), o que possibilita a realização de pesquisas adicionais para avaliar os efeitos farmacológicos desses potenciais inibidores duplos. Esses resultados destacam a crescente importância das análises in silico na descoberta de novos medicamentos para tratar a doença de Alzheimer.