A Síndrome de Rett é uma desordem psicomotora, causada por uma mutação genética, do gene Mecp-2, localizada no cromossomo X, codificando a sua proteína denominada como uma doença rara que acomete precisamente meninas. É uma síndrome dividida em quatro estágios que tem a doença como um processo que evolui gradativamente de forma previsível, e que suas implicações afetam diretamente à aptidão física dessas crianças acometidas pela síndrome de Rett. Os objetivos deste estudo foram: apresentar uma overview da literatura sobre os efeitos de intervenções baseadas em atividade física na aptidão física de crianças com síndrome de Rett e levantar argumentos de como as implicações da COVID-19 podem interferir na funcionalidade e qualidade de vida dessa população. Trata-se de uma revisão de literatura do tipo Overview e os resultados foram divididos em três tópicos: a) Efeitos e implicações da atividade física na aptidão física de crianças com síndrome de Rett; b) O surto de COVID-19 e as suas implicações em crianças com síndrome de Rett; e c) Algumas recomendações para crianças com síndrome de Rett mediante o cenário da COVID-19. A síntese narrativa desta revisão aponta que após períodos intensivos de intervenções individualizados com atividade física em crianças com Rett atestaram diferenças positivas no seu desempenho nas variáveis de aptidão física avaliadas. Entretanto, cabe ressaltar que cada tipo de Intervenção tem a sua especificidade, mediante a complexidade da síndrome de Rett. E que, com base nos achados dos estudos, não há uma intervenção padrão para esse perfil de crianças, mas àquelas realizadas no ambiente aquático e na esteira são as mais comumente reportadas. Com relação à COVID-19 cabe destacar que crianças com síndrome de Rett constituem um grupo vulnerável e propício a desenvolverem complicações substanciais, caso sejam infectadas pelo coronavírus.