Investigação do Efeito Antiarrítmico do Eugenol em modelo de arritmia induzida por corrente de sódio tardia

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dc.contributor.advisorGondim, Antônio Nei Santana
dc.contributor.authorNunes, Paula Idma Chaves
dc.contributor.refereeMiranda, Artur Santos
dc.contributor.refereeTeles, André Lacerda Braga
dc.contributor.refereeVasconcelos, Carla Maria Lins de
dc.date.accessioned2022-01-21T19:37:31Z
dc.date.available2022-01-21T19:37:31Z
dc.date.issued2021-12
dc.description.abstractAs arritmias são a principal causa de morte súbita cardíaca em pacientes com disfunções no coração sendo, portanto, um importante problema epidemiológico e de saúde pública. O eugenol (4-Alil-2-Metoxifenol) é um composto fenólico encontrado em algumas plantas medicinais que, de acordo com estudos prévios, é capaz de modular as atividades mecânica e elétrica do coração principalmente devido à sua interação com os canais de Ca2+ regulados por voltagem. No entanto, o efeito antiarrítmico do eugenol e sua ação sobre os canais de Na+ dependentes de voltagem (Nav) cardíacos é ainda pouco explorado. Deste modo, o presente trabalho objetivou investigar o efeito antiarrítmico do eugenol em um modelo de arritmia cardíaca induzida por Anemonia Viridis Toxin II (ATX-II), uma toxina extraída da espécie Anemonia sulcata que aumenta a corrente de sódio tardia (INa,L) nas células do miocárdio, bem como avaliar o efeito direto dessa substância sobre a INa,L em células de cultura (HEK293).Inicialmente foram utilizadas concentrações crescentes do eugenol (1 a 5.000µM) para avaliar os efeitos inotrópico e cronotrópico negativo relatados na literatura. Para avaliar o efeito do eugenol sobre a arritmogênese cardíaca, o átrio esquerdo, mantido em cuba para órgão isolado e submetido à estimulação elétrica, foi exposto à 10 nM de ATX-II para evocar os eventos arrítmicos, seguido da adição do eugenol (300µM) à solução de banho para avaliar o seu efeito sobre os eventos arrítmicos induzidos por ATX-II. O efeito do eugenol (300 µM) sobre a amplitude da INa,L em células HEK-293 foi verificado utilizando-se a técnica de patchclamp, com células mantidas em um potencial de “holding” de –120 mV e estimuladas com pulsos-testes de 300 ms de duração que despolarizam as células para -20 mV, em intervalos de 5s. O surgimento da INa,L foi estimulado por 3 nM de ATX-II. Lidocaína e Tetrodotoxina (TTX) foram usadas como um controle positivo. Os resultados desta pesquisa demonstraram que o eugenol apresenta efeitos inotrópico negativo sobre o tecido atrial esquerdo e cronotrópico negativo sobre o átrio direito, atuando de modo concentração-dependente. Além disso, esse composto apresentou efeito antiarrítmico em tecido atrial em uma concentração de 300 µM, provavelmente por inibir a INa,L. Essa mesma concentração foi utilizada para os experimentos de eletrofisiologia, e promoveu uma redução na amplitude da INa,L induzida por ATX-II em células HEK-293 que expressavam transitoriamente o NaV1.5 humano, demonstrando uma ação direta do eugenol sobre o NaV1.5. Tais evidências corroboram com a hipótese de que o eugenol tem potencial antiarrítmico podendo ser usado para o controle de condições fisiopatológicas associadas a Síndrome do QT longo do tipo 3 (SQTL3), por exemplo. Estudos complementares, em modelos in vivo, deverão ser realizados para verificar essa possibilidade.
dc.description.abstract2Arrhythmias are the main cause of sudden cardiac death in patients with heart dysfunction and, therefore, an important epidemiological and public health problem. Eugenol (4-Allyl-2- Methoxyphenol) is a phenolic compound found in some medicinal plants that, according to previous studies, is able to modulate the mechanical and electrical activities of the heart mainly due to its interaction with Ca2+ channels regulated by voltage. However, the antiarrhythmic effect of eugenol and its action on cardiac voltage-dependent Na+ channels (Nav) is still poorly explored. Thus, the present work aimed to investigate the antiarrhythmic effect of eugenol in a model of cardiac arrhythmia induced by ATX-II, a toxin that increases the late sodium current (INa,L) in myocardial cells, as well as to evaluate the direct effect of this substance on INa,L in cultured cells (HEK-293). Initially, increasing concentrations of eugenol (1 to 5,000µM) were used to assess the inotropic and negative chronotropic effects reported in the literature. To assess the effect of eugenol on cardiac arrhythmogenesis, the left atrium, kept in a tub for an isolated organ and subjected to electrical stimulation, was exposed to 10 nM of ATX-II to evoke arrhythmic events, followed by the addition of eugenol (300µM) to the bath solution to assess its effect on ATX-II induced arrhythmic events. The effect of eugenol (300 µM) on the amplitude of INa,L in HEK-293 cells was verified using the patch-clamp technique, with cells maintained at a holding potential of –120 mV and stimulated with pulses -tests of 300 ms duration that depolarize cells to -20 mV, at intervals of 5s. The appearance of INa,L was stimulated by 3 nM of ATX-II. Lidocaine and Tetrodotoxin (TTX) was used as a positive control. The results of this research demonstrated that eugenol has negative inotropic effects on the left atrial tissue and negative chronotropic effects on the right atrium, acting in a concentration-dependent manner. Furthermore, this compound had an antiarrhythmic effect in atrial tissue at a concentration of 300 µM, probably because it inhibits INa,L. This same concentration was used for the electrophysiology experiments, and promoted a reduction in the amplitude of INa,L induced by ATX-II in HEK293 cells that transiently expressed human NaV1.5, demonstrating a direct action of eugenol on NaV1.5. Such evidence supports the hypothesis that eugenol has antiarrhythmic potential and can be used to control pathophysiological conditions associated with long QT syndrome type 3 (LQTL3), for example. Complementary studies, in in vivo models, should be carried out to verify this possibility.
dc.identifier.citationNUNES, Paula Idma Chaves. Investigação do efeito antiarrítmico do eugenol em modelo de arritmia induzida por corrente de sódio tardia, 2021. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Departamento de Ciências da Vida – Campus I, Universidade do Estado da Bahia, Salvador BA, 2021.
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11896/2186
dc.identifier2.Latteshttp://lattes.cnpq.br/2352594769851736
dc.language.isopor
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen
dc.subject.keywordsArritmiapt_BR
dc.subject.keywordsATX-IIpt_BR
dc.subject.keywordsCardiomiócitopt_BR
dc.subject.keywordsCoraçãopt_BR
dc.subject.keywordsAntiarrítmicopt_BR
dc.titleInvestigação do Efeito Antiarrítmico do Eugenol em modelo de arritmia induzida por corrente de sódio tardiapt_BR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesispt_BR
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