Aplicação de modelos farmacofóricos no planejamento racional de fármacos para o tratamento da Doença de Alzheimer

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dc.contributor.advisorTeles, André Lacerda Braga
dc.contributor.authorSantos, Marília Gabrielli Matos dos
dc.contributor.refereeFreitas, Humberto Fonseca de
dc.contributor.refereeRocha, José Luiz Carneiro da
dc.contributor.refereeLeite, Franco Henrique Andrade
dc.date.accessioned2024-07-24T12:33:22Z
dc.date.available2024-07-24T12:33:22Z
dc.date.issued2024-07-09
dc.description.abstractA doença de Alzheimer (DA) é neurodegenerativa e crônica e representa a principal causa de demência em todo o mundo. Entretanto, os medicamentos disponíveis apenas controlam e aliviam os sintomas, são efetivos apenas para algumas pessoas e só ajudam durante um tempo limitado. Por conta disso, este trabalho teve como objetivo identificar, através de triagem virtual por modelagem farmacofórica, potenciais inibidores duais frente às enzimas beta-secretase 1 (BACE-1) e acetilcolinesterase (AChE) para auxílio no desenvolvimento de fármacos contra a DA. Inicialmente, foram selecionados na literatura inibidores duais frente às referidas enzimas para construção de modelos farmacofóricos. Os inibidores foram divididos em conjuntos treino (para construção do modelo) e teste (para validação dos mesmos). O módulo GALAHAD da plataforma Sybyl foi empregado para construção dos modelos farmacofóricos e a avaliação da sua qualidade foi feita através de parâmetros internos da consistência estatística, bem como da sua capacidade de discriminação entre inibidores duais reais (grupo teste) e falsos inibidores (decoys). O melhor modelo foi empregado para identificar potenciais inibidores através da triagem virtual sobre os compostos do catálogo de venda da Sigma Aldrich. Os compostos com maiores métricas de ajuste ao modelo (QFIT) tiveram predições sobre biodisponibilidade, toxicidade e potencialidade de agregação, levantadas através dos servidores SwissADME, pkCSM e Aggregator Advisor, respectivamente. Vinte e oito compostos com potencial inibição dual passaram pelos filtros sem penalizações. A análise da disponibilidade comercial desses compostos evidenciou custos acessíveis (alguns com custo de até R$ 60), o que possibilita a realização de pesquisas adicionais para avaliar os efeitos farmacológicos desses potenciais inibidores duplos. Esses resultados destacam a crescente importância das análises in silico na descoberta de novos medicamentos para tratar a doença de Alzheimer.
dc.description.abstract2Alzheimer's disease (AD) is neurodegenerative and chronic and represents the main cause of dementia worldwide. However, available medications only control and relieve symptoms, are only effective for some people, and only help for a limited time. Because of this, this work aimed to identify, through virtual screening using pharmacophoric modeling, potential dual inhibitors against the enzymes beta-secretase 1 (BACE-1) and acetylcholinesterase (AChE) to aid in developing drugs against AD. Initially, dual inhibitors against the enzymes above were selected from the literature to construct pharmacophoric models. The inhibitors were divided into training sets (to build the model) and test sets (to validate them). The GALAHAD module of the Sybyl platform was used to construct the pharmacophoric models and their quality was assessed using internal statistical consistency parameters, as well as their ability to discriminate between real dual inhibitors (test group) and false inhibitors (decoys). The best model was used to identify potential inhibitors through the virtual screening of compounds from the Sigma Aldrich sales catalog. The compounds with the highest model fit metrics (QFIT) had predictions about bioavailability, toxicity, and aggregation potential, collected through the SwissADME, pkCSM, and Aggregator Advisor servers, respectively. Twenty-eight compounds with potential dual inhibition passed the filters without penalty. Analysis of the commercial availability of these compounds showed affordable costs (some costing up to R$60), which makes it possible to carry out additional research to evaluate the pharmacological effects of these potential dual inhibitors. These results highlight the importance of in silico analyses in discovering new drugs to treat Alzheimer's disease
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.citationSANTOS, Marília Gabrielli Matos dos. Aplicação de modelos farmacofóricos no planejamento racional de fármacos para o tratamento da Doença de Alzheimer. 2024. 69f. Trabalho de conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) - Departamento de Ciências da Vida, Campus I, Universidade do Estado da Bahia, Salvador, 2024.
dc.identifier.urihttps://saberaberto.uneb.br/handle/20.500.11896/5777
dc.identifier2.Latteshttp://lattes.cnpq.br/8243554604198445
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade do Estado da Bahia
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/3.0/br/
dc.rights2Attribution 3.0 Brazilen
dc.subject.keywordsFármacos duais
dc.subject.keywordsFarmacofórico
dc.subject.keywordsAlzheimer
dc.titleAplicação de modelos farmacofóricos no planejamento racional de fármacos para o tratamento da Doença de Alzheimer
dc.title.alternativeApplication of pharmacophoric models in the rational planning of drugs for the treatment of Alzheimer's Disease
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesis
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