Avaliação do potencial imunomodulador de inéditas N-acil-hidrazonas

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dc.contributor.advisorMeira, Cássio Santana
dc.contributor.authorSilva, Laís Peres
dc.contributor.refereeTeles, André Lacerda Braga
dc.contributor.refereeBessa, Theolis Costa Barbosa
dc.date.accessioned2022-12-06T13:24:57Z
dc.date.available2022-12-06T13:24:57Z
dc.date.issued2022-10-05
dc.description.abstractAs N-acil-hidrazonas são moléculas promissoras para a prospecção de fármacos devido à sua variedade de atividades biológicas, das quais destaca-se a atividade imunomoduladora. Considerando-se que o uso contínuo de medicamentos imunomoduladores disponíveis atualmente relaciona-se com diversos efeitos adversos e com o agravo de desordens inflamatórias, faz-se necessário o desenvolvimento de novos agentes imunomoduladores. Objetivos: O presente trabalho objetiva avaliar o efeito imunomodulador de inéditas N-acil-hidrazonas in vitro e em modelos experimentais de inflamação. Materiais e Métodos: Inicialmente, a citotoxicidade dos compostos foi determinada em culturas de macrófagos através do método Alamar blue. Em seguida, foi avaliado o efeito anti-inflamatório das moléculas em macrófagos ativados com LPS + IFN-γ pela dosagem de óxido nítrico e citocinas pela reação de Griess e ELISA, respectivamente. Em adição, foi verificada a capacidade hemolítica das moléculas utilizando eritrócitos humanos. Para determinar o efeito imunossupressor das moléculas, a produção das citocinas IL-2, IL-4 e IFN-γ foi avaliada em cultura de esplenócitos ativados com concanavalina A. Por fim, a molécula mais ativa, Fc54, foi avaliada em modelo murino de choque endotóxico induzido por LPS e peritonite aguda induzida por carragenina. Resultados e discussão: As N-acil-hidrazonas avaliadas não apresentaram citotoxicidade nas concentrações testadas, apresentando valores de CC50 superiores a 50 µM. Em adição, todas as N¬-acil-hidrazonas modularam a produção de nitrito, em macrófagos imortalizados, apresentando valores de inibição entre 14,4% e 74,2%. Por apresentar um melhor perfil de atividade, as N-acil-hidrazonas Fc52 e Fc54 também tiveram sua citotoxicidade e efeito anti-inflamatório avaliados em culturas de macrófagos peritoneais. As moléculas não foram citotóxicas em nenhuma das concentrações testadas em macrófagos peritoneais e foram capazes de reduzir de forma significante (p < 0,05), a produção de nitrito, TNF-α e IL-1β. Interessantemente, ambas as moléculas reduziram de forma significativa a produção de IL-2 e IFN-γ em cultura de esplenócitos ativados com concanavalina A. Por último, observamos que a N-acil-hidrazona Fc54 a 100 mg/Kg reduziu a migração de neutrófilos (44,6%) em modelo de peritonite aguda e aumentou a sobrevida dos animais em 20% em modelo de choque endotóxico induzido por LPS. Conclusão: Estes achados sugerem que tais compostos apresentam potencial terapêutico para serem utilizados ao tratar enfermidades de origem inflamatória.pt_BR
dc.description.abstract2N-acylhydrazones are promising molecules for drug prospecting due to their variety of biological activities, of which immunomodulatory activity stands out. Considering that the continuous use of immunomodulatory drugs currently available is related to several adverse effects and the aggravation of inflammatory disorders, the development of new immunomodulatory agents is necessary. Objectives: The present work aims to evaluate the immunomodulatory effect of novel N-acylhydrazones in vitro and in experimental models of inflammation. Materials and Methods: Initially, the cytotoxicity of the compounds was determined in macrophage cultures using the Alamar blue method. Then, the anti-inflammatory effect of the molecules on macrophages activated with LPS + IFN-γ was evaluated by measuring nitric oxide and cytokines by the Griess reaction and ELISA respectively. In addition, the hemolytic capacity of the molecules was verified using human erythrocytes. To determine the immunosuppressive effect of the molecules, the production of the cytokines IL-2, IL-4 and IFN-γ was evaluated in a culture of splenocytes activated with concanavalin A. Finally, the most active molecule, Fc54, was evaluated in a model LPS-induced murine endotoxic shock and carrageenan-induced acute peritonitis. Results and discussion: The evaluated N-acylhydrazones did not show cytotoxicity at the concentrations tested, presenting CC50 values greater than 50 µM. In addition, all N-acylhydrazones modulated nitrite production in immortalized macrophages, showing inhibition values between 14.4% and 74.2%. By presenting a better activity profile, the N-acylhydrazones Fc52 and Fc54 also had their cytotoxicity and anti-inflammatory effect evaluated in cultures of peritoneal macrophages. The molecules were not cytotoxic at any of the concentrations tested in peritoneal macrophages and were able to significantly reduce (p < 0.05) the production of nitrite, TNF-α and IL-1β. Interestingly, both molecules significantly reduced the production of IL-2 and IFN-γ in cultured splenocytes activated with concanavalin A. Finally, we observed that N-acylhydrazone Fc54 at 100 mg/Kg reduced the migration of neutrophils (44.6%) in an acute peritonitis model and increased animal survival by 20% in an LPS-induced endotoxic shock model. Conclusion: These findings suggest that such compounds have therapeutic potential to be used to treat diseases of inflammatory origin.
dc.identifier.citationSILVA, Laís Peres. Avaliação do potencial imunomodulador de inéditas n-acilhidrazonas. 2022. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Departamento de Ciências da Vida – Campus I, Universidade do Estado da Bahia, Salvador, 2022.
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11896/3806
dc.identifier2.Latteshttp://lattes.cnpq.br/4475807913053172
dc.identifier2.ORCIDhttps://orcid.org/0000-0002-2105-2964
dc.language.isopor
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen
dc.subject.keywordsN-acil-hidrazonaspt_BR
dc.subject.keywordsImunomoduladorespt_BR
dc.subject.keywordsAnti-inflamatóriospt_BR
dc.titleAvaliação do potencial imunomodulador de inéditas N-acil-hidrazonaspt_BR
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/masterThesispt_BR
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