Efeito in silico, in vitro e in vivo do LASSBio-1386, um inibidor da fosfodiesterase-4 derivado de N-acilhidrazona, frente a Leishmania amazonensis.
| dc.contributor.advisor | Guimarães, Elisalva Teixeira | |
| dc.contributor.author | Silva, Dahara Keyse Carvalho | |
| dc.contributor.referee | Teles, André Lacerda Braga | |
| dc.contributor.referee | Meira, Cassio Santana | |
| dc.contributor.referee | Lima, Ricardo Santana | |
| dc.date.accessioned | 2021-07-28T15:32:58Z | |
| dc.date.available | 2021-07-28T15:32:58Z | |
| dc.date.issued | 2020-08-05 | |
| dc.description.abstract | Introdução: A leishmaniose compreende um grupo de enfermidades causada por parasitos pertencentes ao gênero Leishmania. Os medicamentos disponíveis para o tratamento desta doença apresentam diversas limitações, portanto, a identificação de novos fármacos torna-se necessária. Objetivos: Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antileishmania do derivado da classe das N-acilhidrazonas, o (E)– N’– (3,4– dimetoxibenzilideno)– 4– metoxi-N-metilbenzohidrazida (LASSBio-1386), evidenciando o seu mecanismo de ação. Materiais e Métodos: A citotoxicidade foi avaliada frente à macrófagos. A atividade frente as formas promastigotas de L. amazonensis foi avaliada pelo método do AlamarBlue. O CI50 para as formas amastigotas foi calculado a partir da infecção de macrófagos. Os ensaios de ciclo celular, de microscopia eletrônica de transmissão e de potencial de membrana mitocondrial foram realizados a fim de investigar os possíveis mecanismos de ação. A ação do composto em modelo murino de leishmaniose cutânea também foi investigada. Estudos de ancoragem e de dinâmica molecular foram realizados entre a fosfodiesterase B1 de Leishmania (código PDB: 2R8Q) e o LASSBio-1386. Resultados e Discussão: O LASSBio-1386 apresentou baixa citotoxicidade (CC50=55 ± 3,97 µM) e inibiu a proliferação de formas promastigotas de L. amazonensis (CI50=2,4 ± 0,48 µM). O composto reduziu a porcentagem de macrófagos infectados por L. amazonensis e o número de amastigotas/macrófago (CI50= 9,42 ± 0,64 µM). A molécula causou alterações ultraestruturais nas formas amastigotas, causou parada no ciclo celular nas fases G0/G1 e não foi capaz de alterar o potencial de membrana mitocondrial. Em modelo murino de leishmaniose cutânea, o LASSBio-1386 reduziu o tamanho da lesão e a carga parasitária. As análises computacionais sugerem afinidade entre a estrutura química do LASSBio1386 e da fosfodiesterase de Leishmania. Considerações Finais: Os resultados demonstram a atividade antileishmania do LASSBio-1386, in vitro, in vivo e in silico sugerindo uma nova molécula promissora no tratamento da leishmaniose. | pt_BR |
| dc.description.abstract2 | Introduction: Leishmaniasis comprises a group of diseases caused by parasites belonging to the genus Leishmania. The drugs available for the treatment of this disease have several limitations, therefore, the identification of new drugs becomes necessary. Objectives: This work evaluated the antileishmania activity of the derivative of the N-acylhydrazone class, the (E) - N'– (3,4– dimethoxybenzylidene) - 4– methoxy-N-methylbenzohydrazide (LASSBio-1386), showing its mechanism of action. Method and Material: Cytotoxicity was evaluated against macrophages. The activity against primitive forms of L. amazonensis was evaluated using the AlamarBlue method. The IC50 for amastigote forms was calculated from the infection of macrophages. Cell cycle assays, transmission electron microscopy and mitochondrial membrane potential were performed to investigate the mechanisms of action. The action of the compound in the murine model of cutaneous leishmaniasis was also verified. Aiming to its possible molecular interactions, we performed docking and molecular dynamics studies on Leishmania phosphodiesterase B1 (PDB code: 2R8Q) and LASSBio-1386. Results and Discussion: LASSBio-1386 showed low cytotoxicity (CC50 = 55 ± 3.97 µM) and inhibited the proliferation of promastigote forms of L. amazonensis (IC50 = 2.4 ± 0.48 µM). The compound reduced the percentage of infected macrophages in L. amazonensis infection and the number of amastigotes/macrophages (IC50 = 9.42 ± 0.64 µM). Moreover, LASSBio-1386 caused ultrastructural changes, arrested cell cycle in G0/G1 phase and did not alter the membrane mitochondrial potential. In the murine model of cutaneous leishmaniasis, LASSBio-1386 reduced the size of the lesion and the parasitic load. Computational analyzes suggest an affinity between the chemical structure of LASSBio-1386 and Leishmania phosphodiesterase. Final considerations: The results demonstrate the antileishmania activity of LASSBio-1386, in vitro, in vivo and in silico suggesting a promising new molecule in the treatment of leishmaniasis. | |
| dc.identifier.citation | SILVA, Dahara Keyse Carvalho. Efeito in silico, in vitro e in vivo do LASSBio-1386, um inibidor da fosfodiesterase-4 derivado de N-acilhidrazona, frente a Leishmania amazonensis.2020. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Departamento de Ciências da Vida – Campus I, Universidade do Estado da Bahia, Salvador, 2020. | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/20.500.11896/1808 | |
| dc.identifier2.Lattes | http://lattes.cnpq.br/1253501236784353 | |
| dc.identifier2.ORCID | https://orcid.org/0000-0003-4081-1185 | |
| dc.language.iso | por | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | en |
| dc.subject.keywords | N-acilhidrazona | pt_BR |
| dc.subject.keywords | LASSBio-1386 | pt_BR |
| dc.subject.keywords | Leishmaniose | pt_BR |
| dc.subject.keywords | L. amazonensis | pt_BR |
| dc.title | Efeito in silico, in vitro e in vivo do LASSBio-1386, um inibidor da fosfodiesterase-4 derivado de N-acilhidrazona, frente a Leishmania amazonensis. | pt_BR |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/masterThesis | pt_BR |